揭示HTLV-1病毒诱导炎症和癌症的新机制

在一项新的研究中，来自日本熊本大学、京都大学和久留米大学的研究人员阐明了人T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）引起严重和癌变的机制。病毒基因HTLV-1 bZIP因子（HBZ）的作用改变了感染HTLV-1的免疫细胞（T细胞）对细胞因子的反应性，从而导致炎症。这项研究有望促进对HTLV-1诱发恶性肿瘤和HTLV-1相关炎症的机制的理解，以及开发新的治疗和预防策略。相关研究结果发表在2020年6月16日的PNAS期刊上，论文标题为“HTLV-1 induces T cell malignancy and inflammation by viral antisense factor-mediated modulation of the cytokine signaling”。

HTLV-1可引起称为成人T细胞白血病（ATL）的淋巴细胞恶性肿瘤和称为HTLV-1相关脊髓病（HAM）的慢性神经系统疾病。这种病毒通过增加体内受感染淋巴细胞的数量来引起这些疾病。大多数HTLV-1感染者仍无症状，但在大约2～5%的感染者中，受感染的淋巴细胞会变成恶性细胞并发展成ATL。

这些研究人员对HBZ转基因小鼠（HBZ-Tg）进行了基因改造，以分析HBZ的功能；这种小鼠模型在它们的CD4+T淋巴细胞中表达HBZ。在他们的模型中，CD4+ CD25+ Foxp3+ T细胞增加了（这些细胞在HTLV-1感染者中也会增加），这些小鼠出现炎症和恶性淋巴瘤。他们由此推测，HBZ在HTLV-1的致病性中起着重要作用。

在之前的一项研究中，这些研究人员发现HBZ-Tg小鼠出现炎症和T细胞淋巴瘤。患有严重皮炎的小鼠往往会发生淋巴瘤。鉴于已知一种称为IL-6的炎性细胞因子在几种类型的癌症中通过炎症促进癌变，他们认为IL-6也可以促进HBZ-Tg小鼠中的癌变和ATL产生。

为了评估IL-6在HBZ发病过程中的作用，这些研究人员培育出无法产生IL-6的HBZ-Tg小鼠（HBZ-Tg/IL-6敲除小鼠）。出乎意料的是，与HBZ-Tg小鼠相比，HBZ-Tg/IL-6基因敲除小鼠的炎症和淋巴瘤的发生率明显增加，这揭示了IL-6对HBZ的致病性具有抑制作用。IL-6是一种具有多种功能的细胞因子，已知它能够抑制对免疫反应具有抑制功能的调节性T细胞（Treg）的分化。科学家们之前已报道，Treg样细胞在HBZ-Tg小鼠体内增加了，并参与了HBZ-Tg小鼠炎症的发生。这表明，在HBZ-Tg小鼠中，IL-6的缺失会进一步促进Treg细胞的分化，加速疾病的发生。

另一方面，发现HBZ-Tg小鼠可产生免疫抑制性细胞因子IL-10。此外，IL-10还能促进来自HBZ-Tg小鼠的T细胞增殖。鉴于正常小鼠T细胞不受IL-10刺激的影响，HBZ被认为可以调节IL-10的刺激，促进细胞增殖。此外，HBZ还被发现与在IL-10信号下游发挥作用的细胞转录因子STAT1和STAT3相互作用，并破坏它们的转录活性。这揭示了HBZ介导的一种之前未知的发病机制：扰乱CD4+ T细胞对IL-6和IL-10的反应性。

领导这项研究的熊本大学副教授Jun-ichirou Yasunaga说，“我们的分析使我们更接近于找到HTLV-1用来促进受感染细胞生长和维持持续感染的机制。我们期望我们的研究能够为阐明HTLV-1相关疾病的分子机制做出贡献。IL-6和IL-6受体是类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗靶点，目前针对它们的抑制剂已投入临床使用。我们的研究结果提醒我们，阻断IL-6/IL-6R信号传导可能会增加一些HTLV-1感染者的疾病进展风险。有必要对这种治疗的风险和疗效进行仔细评估。”